A igreja, que sofreu inúmeras remodelações e restaurações ao longo dos séculos, é a estrutura remanescente do mosteiro dos Jerónimos, que outrora ficava ao lado do palácio real de Buen Retiro, do qual uma parte serve agora como museu do Prado. Sua proximidade com o palácio real também ressalta uma conexão com a realeza, servindo durante séculos como a igreja usada para a investidura do Príncipe das Astúrias. Além disso, uma missa para celebrar a investidura do rei Juan Carlos I foi realizada aqui. Em parte, esta ligação foi cimentada também porque Madri só completou sua Catedral da Almudena em 1993. Por muitos séculos, a Igreja de San Isidro serviu como uma catedral de fato, mas enquanto esta igreja era associada com o santo padroeiro de Madri, Isidoro era também o patrono dos trabalhadores manuais, não da realeza, relegando assim o papel da capela real a esta igreja.